簡(jiǎn)單適用！川大華西發(fā)文：靶向肝癌新方法

導(dǎo)讀：谷氨酰胺合成酶 （GS） 和精氨酸酶 1 （Arg1） 是廣泛使用的病理標(biāo)志物，用于區(qū)分肝細(xì)胞癌 （HCC） 和肝內(nèi)膽管癌;然而，它們?cè)诟渭?xì)胞癌中的臨床意義尚不清楚。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在《Chinese Medical Journal》上發(fā)表題為“Glutamine synthetase-negative hepatocellular carcinoma has better prognosis and response to sorafenib treatment after hepatectomy”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)GS?肝細(xì)胞癌患者預(yù)后較好，肝切除術(shù)后更可能受益于索拉非尼治療。GS的免疫染色可為肝細(xì)胞癌分子分層提供一種簡(jiǎn)單而適用的方法，以預(yù)測(cè)肝癌預(yù)后并指導(dǎo)靶向治療。

研究背景

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，中國(guó)的患者約占全球HCC患者的一半。對(duì)于早期肝細(xì)胞癌，手術(shù)切除是主要治療方法。然而，由于大多數(shù)患者在初始診斷時(shí)表現(xiàn)為中度或晚期疾病，手術(shù)切除僅是 <20% 患者的一種選擇。索拉非尼（Sorafenib）作為多激酶抑制劑，靶向絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1和B-Raf以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）-β的受體酪氨酸激酶活性。它是第一個(gè)獲批的用于晚期肝癌的全身靶向藥物，據(jù)報(bào)道，它能夠?qū)⑼砥诟伟┗颊叩闹形簧鏁r(shí)間延長(zhǎng)近 3 個(gè)月。盡管自2007年以來(lái)索拉非尼在晚期肝細(xì)胞癌中廣泛使用，但索拉非尼治療的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是缺乏用于候選篩選的可靠生物標(biāo)志物。

目前，索拉非尼治療后只有3.3%（安慰劑組為1.3%）的晚期肝癌患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解，其中54%（安慰劑組為27.6%）顯示病情穩(wěn)定。一些研究已經(jīng)調(diào)查了索拉非尼治療作為肝癌患者手術(shù)后輔助治療的效果，但結(jié)果尚無(wú)定論。索拉非尼作為輔助治療的唯一III期試驗(yàn)STORM試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在早期肝細(xì)胞癌中，索拉非尼和安慰劑治療在根治性切除或消融術(shù)后的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）沒(méi)有差異。這一結(jié)果部分是因?yàn)闆](méi)有具有臨床意義的分子分類方案來(lái)預(yù)測(cè)索拉非尼的應(yīng)答者/無(wú)應(yīng)答者。盡管某些標(biāo)志物在HCC組織中表達(dá)，例如高細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）活性或高腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，據(jù)報(bào)道能夠預(yù)測(cè)HCC對(duì)索拉非尼的敏感性，這些標(biāo)志物在病理診斷中不常規(guī)分析。因此，改善HCC患者治療的關(guān)鍵是找到新的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)那些可能對(duì)靶向治療有反應(yīng)的人。

據(jù)報(bào)道，GS陽(yáng)性（GS+）肝癌腫瘤具有較高的分化等級(jí)，GS+ HCC腫瘤患者在射頻熱消融后的總生存期（OS）更好。相比之下，其他組的報(bào)告顯示，GS 可能會(huì)增強(qiáng)肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，GS表達(dá)較高的患者在接受術(shù)后輔助經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞時(shí)OS更差?？傮w而言，GS表達(dá)與全身化療（如索拉非尼輔助治療）敏感性之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚。

研究進(jìn)展

我們的數(shù)據(jù)表明，具有不同GS和Arg1表達(dá)水平的HCC腫瘤具有不同的生物學(xué)行為，產(chǎn)生對(duì)靶向治療的不同預(yù)后和反應(yīng)。由于GS表達(dá)對(duì)指導(dǎo)預(yù)后和靶向治療具有較好的意義，我們首先分析了祖細(xì)胞標(biāo)志物CK19和EpCAM的表達(dá)，這兩種標(biāo)志物均已用于HCC的分子分類，這些標(biāo)志物的高表達(dá)往往表明預(yù)后不良。事實(shí)上，GS+患者的CK19和EpCAM表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于GS?患者。 此外，GS+患者表現(xiàn)出較差的分化和較高的AFP水平以及更頻繁的TP53突變。

具有不同GS和Arg1表達(dá)水平的HCC腫瘤中基因表達(dá)譜的分析

接下來(lái)，我們進(jìn)行了mRNA測(cè)序，以確定HCC腫瘤四個(gè)亞組的基因表達(dá)譜。如圖顯示四個(gè)亞組之間的基因表達(dá)譜存在顯著差異，GS表達(dá)狀態(tài)對(duì)譜譜的影響比Arg1表達(dá)狀態(tài)更顯著。與GS?組織相比，GS+ HCC腫瘤表現(xiàn)出多種腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的異常激活，例如FoxO，Wnt，AMPK，MAPK，Hippo和細(xì)胞周期信號(hào)通路。然后，我們進(jìn)行了基因集富集分析，以更全面地描述GS?和GS+ HCC腫瘤的特征。GS+ HCC腫瘤表現(xiàn)出與葡萄糖代謝，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，Wnt和KRAS信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的上調(diào)特征，而mTOR，Notch和JAK-STAT3信號(hào)通路下調(diào)。

研究結(jié)果

在目前的研究中，我們?cè)u(píng)估了大量肝癌患者的GS和Arg1表達(dá)，并回顧性分析了GS / Arg1表達(dá)與患者結(jié)局之間的關(guān)系。進(jìn)一步評(píng)價(jià)GS/Arg1表達(dá)與根治性肝切除術(shù)后索拉非尼輔助治療反應(yīng)的相關(guān)性。我們的結(jié)果表明，與GS+患者相比，占所有患者<30%且具有許多HCC非增殖亞型分子特征和臨床特征的GS-陰性（GS?）患者在術(shù)后對(duì)索拉非尼給藥有更好的預(yù)后和反應(yīng)。